Mutacja genu lipazy ludzkiej lipoproteinowej jako najczęstsza przyczyna rodzinnej chylomikronemii u francuskich Kanadyjczyków

Pacjenci z odziedziczoną chylomikronemią mają zwykle poziomy triglicerydów w osoczu powyżej 17 mmol na litr (1500 mg na decylitr) i stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL) poniżej 0,52 mmol na litr (20 mg na decylitr) podczas postu.1 Zazwyczaj dzieciństwo z bólem brzucha, nawracającymi atakami zapalenia trzustki i eruptywnymi żółtaczkami. W większości przypadków zaburzenie to jest dziedziczone jako autosomalna recesywna cecha i jest wynikiem katalitycznie uszkodzonej lipazy lipoproteinowej, kluczowego enzymu zaangażowanego w hydrolizę rdzenia triglicerydowego krążących chylomikronów i lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL). W pozostałych przypadkach brak aktywności lipazy lipoproteinowej może wynikać z braku lub nieprawidłowości w apolipoproteinie C-II, 2 kofaktorze wymaganym do aktywacji lipazy lipoproteinowej lub z obecnością krążącego inhibitora. Częstość występowania niedoboru lipazy lipoproteinowej szacuje się na na 500 w populacji ogólnej.1 Najwyższa zgłaszana częstotliwość występowania zaburzenia na świecie występuje na niektórych obszarach Quebecu w Kanadzie, gdzie wskaźnik nośności wynosi około na 40,4
Ludzka lipaza lipoproteinowa jest aktywna jako homodimer 5 związany z siarczanowymi łańcuchami bocznymi glikoprotein zlokalizowanych na powierzchni śródbłonka naczyniowego i kapilarnego tkanek pozawątrobowych.6, 7 Komplementarny DNA ludzkiej lipoproteiny lipazy (cDNA) został sklonowany i zsekwencjonowany8 oraz znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 8,9, gdzie składa się z 10 eksonów10 obejmujących około 30 kilopaz. Liczne zmiany w sekwencji DNA powodują niedobór lipazy lipoproteinowej. Należą do nich duże rearanżacje DNA, 11, 12, ale większość stanowią podstawienia jednozasadowe generujące missense i nonsensowne mutacje w eksonach 4, 5 i 6.13 14 15 16 17 18 19 20 W większości przypadków mutacje w genie lipazy lipoproteinowej różnią się wśród niespokrewnionych rodzin i grup ludności.
Zgłaszamy mutację missense, która powoduje zastąpienie leucyny proliną przy aminokwasie 207 i która została znaleziona na 54 z 74 zmutowanych alleli (73 procent) u 37 pozornie niepowiązanych pacjentów z Kanady Francuskiej z niedoborem lipazy lipoproteinowej. Mutację tę można łatwo wykryć za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy, po której następuje hybrydyzacja typu dot blot z oligonukleotydami specyficznymi dla allelu. Te proste i niezawodne metody pozwalają na ostateczne diagnozowanie DNA niedoboru lipazy lipoproteinowej i identyfikację nosicieli heterozygotycznych i będą przydatne do poradnictwa genetycznego i badań nad ekspresją fenotypową.
Metody
Przedmioty
Zbadaliśmy w tym badaniu łącznie 37 francuskojęzycznych probantów z niedoborem lipazy lipoproteinowej. Nie stwierdzono żadnego związku genetycznego między którymkolwiek z nich przez co najmniej trzy pokolenia, a we wszystkich przypadkach, aż do stwierdzenia. Do porównania włączono także 34 inne, niepowiązane probandy z zaburzeniem, które były z różnych niefrancuskich kanadyjskich przodków.
Aby ustalić częstość mutacji Pro . Leu207 wśród osób uczęszczających do kliniki lipidów, pobrano próbki krwi od 180 niepowiązanych, kolejno wybranych pacjentów z kanadyjskiej Francji, tych kliniki
[patrz też: olx wysokie mazowieckie, leukoencefalopatia, trabekuloplastyka ]